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肿瘤是威胁人类健康的第一杀手，近年来，科学家们坚持攻关，在抗肿瘤研究领域取得许多重要进展。近日，南京大学蒋锡群教授团队就提出一种调控HER家族受体抑制肿瘤生长和转移的策略。相关研究成果以“Cascade Downregulation of HER Family by a Dual-Targeted Recombinant Protein-Drug Conjugate to Inhibit Tumor Growth and Metastasis”为题在线发表在Advanced Materials刊物上。
表皮生长因子（HER）家族的过表达与乳腺癌的发生、发展、转移和耐药过程密切相关，其中HER2在超过20%的乳腺癌细胞表面过表达。多年来，针对HER2靶向疗法的药物包括酪氨酸激酶抑制剂、单克隆抗体和抗体药物偶联体（ADC）等取得了良好的治疗效果，但是更多的证据表明，由于HER家族，包括HER1、HER2、HER3和HER4之间信号网络的相关作用以及和其它分子如整合素的协同作用，HER2单一靶向的治疗效果被极大地限制。因此，开发新型多靶点特异性药物是克服药物响应率低、肿瘤耐药等问题的重要策略。
传统的ADC药物基于全长抗体，药物尺寸较大，在实体瘤中的渗透性较差，而且设计构建双/多特异性抗体的挑战较大。近些年来发展的多肽-药物偶联体（PDC）以多肽分子代替传统抗体，缩小了药物尺寸，增加了药物的渗透性能，但是药物的组织特异性较差，同时体内循环时间较短。
针对这些问题，南大蒋锡群教授团队在前期研究中提出了重组蛋白药物偶联体（RPDC）的概念。与传统的ADC药物相比，RPDC的分子尺寸较小，穿透性能较好。另一方面，与PDC药物相比，RPDC的分子尺寸增加，药代动力学行为改善。同时多重靶向的设计使得RPDC药物的靶向特异性提升，显著改善药物的治疗效果。
此外，蒋锡群教授团队利用基因工程的方法，将表皮生长因子受体2（HER2）的纳米抗体和整合素的多肽配体RGD融合，构建了一种可以同时靶向HER2和整合素αvβ3两种受体的重组蛋白（RP-HI）和重组蛋白药物偶联体（RPDC-HI）。通过同时阻断肿瘤细胞表面过表达的HER家族和整合素受体，实现了对HER家族及其下游信号的调控，降低了细胞表面EGFR、HER2、HER3和HER4四种受体的表达，阻断了下游PI3K-AKT、SRC的信号传导，显著缩小了肿瘤体积，并抑制了肿瘤转移，最大达到了97.5%的肿瘤抑制率。
南京大学博士生袁洋为第一作者，蒋锡群教授和陈伟芝副研究员为共同通讯作者，埃默里大学的毛辉教授对该项工作给予了帮助。该工作获得了国家自然科学基金和江苏省自然科学基金的资助。
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（来源：江苏广电融媒体新闻中心/黄迪 王尧 编辑/汪泽）
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