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iNature
真核生物抗病毒免疫的一个基本策略涉及cGAS酶，它合成2 ‘，3 ‘ -cGAMP并激活效应子STING。不同的细菌含有cGAS类酶，产生环状寡核苷酸并诱导抗噬菌体活性，称为CBASS。然而，这种活性仅通过异源表达得到证实。携带CBASS的细菌是否与噬菌体拮抗并共同进化尚不清楚。
2023年2月6日，加州大学旧金山分校Joseph Bondy-Denomy及北京化工大学冯越共同通讯在Cell在线发表题为“Bacteriophages inhibit and evade cGAS-like immune function in bacteria”的研究论文，该研究在铜绿假单胞菌中发现了一种内源性cGAS样酶，在噬菌体感染期间产生3 ‘，3 ‘ -cGAMP，向磷脂酶效应物发出信号，并限制噬菌体复制。
作为回应，噬菌体表达一种抗CBASS蛋白(“Acb2”)，该蛋白与三个3 ‘，3 ‘ -cGAMP分子形成六聚体，并降低磷脂酶活性。Acb2还与其他细菌cGAS类酶(3’，3’-cUU/UA/UG/AA)和哺乳动物cGAS (2 ‘，3’ -cGAMP)产生的分子结合，表明对基于cGAS的免疫有广泛的抑制作用。Acb2缺失后，CBASS会阻断噬菌体的复制和溶原诱导，但罕见的噬菌体会通过主要的衣壳基因突变逃避CBASS。总之，该研究证明了内源性CBASS的抗噬菌体功能和CBASS抑制和逃避的策略。
最后，iNature发现这是北京化工大学的首篇Cell研究成果。
感知病毒产生或拥有的特定大分子是贯穿所有生命王国的抗病毒免疫的保守策略。在哺乳动物细胞中，病毒双链DNA (dsDNA)在细胞质中被环状GMP-AMP合成酶(cGAS)结合。活化的cGAS酶产生2 ‘，3 ‘ -环GMP-AMP (2 ‘，3 ‘ -cGAMP)二核苷酸，与STING(干扰素基因刺激因子)效应蛋白结合，并诱导I型干扰素反应。
最近，数千种cGAS类酶被命名为cGAS/DncV-like nucleotidyltransferases (CD-NTases)，在整个细菌结构域中被鉴定出来，然后进行了生物化学表征，揭示了至少8个酶进化支和10个已知的环寡核苷酸。这些酶在噬菌体感染期间通过一种未知的机制被激活，并产生环寡核苷酸，如3 ‘，3 ‘ -cGAMP，其激活下游效应物。这种细菌免疫策略被称为环寡核苷酸抗噬菌体信号系统(CBASS)。CD-NTase和效应子组成了CBASS的核心基因(I型CBASS)，并且在II型和III型CBASS中发现了额外的“签名”CD-NTase相关蛋白(Caps)，它们调节CD-NTase的活性。
文章模式图（图源自Cell ）
噬菌体感染将核酸和大量外来蛋白质引入细菌细胞。然而，导致噬菌体对特定的抗噬菌体免疫系统敏感或抵抗的分子在很大程度上是未知的。最近的一项研究发现了噬菌体编码的抗CBASS磷酸二酯酶(Acb1)家族，它切割环寡核苷酸类似于真核病毒编码的poxin酶。在具有内源性CBASS功能的宿主中，研究噬菌体和CBASS的共同进化将告知基于cGAS的免疫在自然界中如何发挥作用，这是本研究的主要目标。
铜绿假单胞菌(P. aeruginosa)是一种人类条件致病菌，编码CBASS操纵子的多样性，是一种在许多生态位中生存的多能性微生物。铜绿假单胞菌也具有多样化的噬菌体种群，是噬菌体治疗的主要候选者，但我们对基本抗噬菌体免疫的有限了解是噬菌体治疗发展的障碍。
该研究发现了一株含有II-A型CBASS的铜绿假单胞菌(3 ‘，3 ‘ -cGAMP产生CD-NTase;CdnA)与磷脂酶(CapV)效应子，限制噬菌体复制>万倍。这是一个值得注意的发现，因为它表明内源性CBASS抗噬菌体免疫可以在没有过度表达的情况下发挥作用。接下来，该研究发现了一种广泛存在的噬菌体抗CBASS蛋白(Acb2)，它与三个3 ‘，3-cGAMP分子形成六聚体复合体，作为“海绵”减少可用分子以激活磷脂酶效应物。
Acb2与其他多种环状二核苷酸结合，包括3 ‘，3 ‘ -c-di-UMP, 3 ‘，3 ‘ -cUA和3 ‘，3 ‘ -cUG，并且在I型或II型CBASS存在时，Acb2是最佳噬菌体复制所必需的，预计CBASS可以编码上述环状二核苷酸。在CBASS存在的情况下，acb2缺失的噬菌体无法在裂解循环中复制，也无法在脱离溶源过程中复制。然而，主要衣壳基因的突变使噬菌体能够逃脱CBASS。这项工作提供了噬菌体抑制和CBASS逃避的直接证据，表明两者之间存在激烈的“军备”竞赛。
美国加州大学旧金山分校博士研究生Erin Huiting与北京化工大学博士研究生曹雪利为本论文的共同第一作者，北京化工大学冯越教授与加州大学旧金山分校Joseph Bondy-Denomy教授为共同通讯作者。
参考消息：
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(22)01584-7
审核、编辑：大可
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