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作者：Aria
导读：寻找癌症驱动基因一直是癌症研究的核心主题。我们采取了不同的视角：我们不考虑正常细胞，而是关注癌细胞和维持细胞异常生长的基因。我们将其命名为癌症守护基因（CKGs）。干预性CKG可纠正异常细胞生长，使其成为潜在的癌症治疗靶点。
7月11日，来自南京医科大学的研究团队在CELL子刊《iScience》上发表了名为“Cancer-keeper genes as therapeutic targets”的论文，研究发现敏感的CKG–易受结构扰动改变的基因–是特别合适的治疗靶点，能有效抑制癌细胞的生长，显示了CKG巨大的治疗潜力。
https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(23)01373-1
研究背景
01
癌症研究的一个主要目标是鉴定可能引发肿瘤发生或促进细胞异常生长的癌症驱动基因（CDGs）。CDGs有助于阐明癌症病因，并可用作诊断生物标志物和治疗靶点。现有的CDG发现方法大多寻找具有重大突变的基因，以区分癌症受试者和正常对照。尽管做了很多努力，但随着样本量的增加，可发现的CDG似乎已经饱和。
为此，我们重点研究了以癌细胞为模型的同源网络，并利用和扩展了网络结构可控性理论。我们超越了单一的控制方案，考虑了所有网络控制方案的整体结构可控性。我们在每个控制方案的控制路径中间引入了控制枢纽。我们开发了一种多项式时间算法，无需计算所有控制方案即可找到所有控制枢纽。我们对那些对网络结构变化敏感的控制枢纽特别感兴趣，它们更适合作为治疗目标。在宫颈癌和头颈癌细胞上的其他结果证明了我们的方法在其他类型癌症上的严谨性。
研究过程
02
我们引入了一个新的概念，即癌症守护基因（CKGs），它定义在癌细胞上，一旦被干预，可终止或阻止异常细胞分化和增殖。为了利用CKGs的新概念，我们扩展了成熟的网络结构可控性理论，该理论已被用于确定CDGs和癌症治疗靶点。我们超越了结构可控性中的单一控制方案，在所有控制方案中引入了控制中枢。我们采用控制中枢作为异常细胞CKG的候选。在基因调控网络中，控制中枢（即CKG）通常少于驱动节点（即驱动基因）。细胞周期控制失调是癌症的标志。细胞周期通路中的许多CKGs，已被认为是抗癌期刊预检药物的潜在靶点。我们想强调的是，CKGs是基于网络结构的，与基于突变的CDGs有着本质区别。大多数已知的CDGs在基因调控网络中具有高突变率或更高的连通性。相比之下，CKGs，突变率一般，因此不太可能被现有的基于突变的方法检测到。另一方面，大多数CKGs与基因调控网络（GRN）中已知的CDGs和药物靶点直接相连，形成对网络功能至关重要的基因对。许多CKGs还位于肿瘤相关信号通路的上游，因此可以控制CDGs。可见，CKGs提供了CDGs的替代品，许多CKGs可被视为或采用为CDGs的潜在主调控因子。事实上，操纵CKGs可以影响癌细胞的增殖和迁移，抑制肿瘤的生长。综合分析和实验结果，我们强烈建议将CKGs作为一类新型调控元件，当其受到干扰时，可影响底层细胞的状态。
敏感的控制枢纽或敏感的CKGs具有不同于传统的网络枢纽节点的特征，传统的网络枢纽节点是由各种基于结构的方法定义的。敏感控制枢纽不是典型的网络枢纽，中心性较低。因此，现有的基于枢纽的方法无法检测到它们。敏感控制枢纽对网络控制至关重要，其任何变化都可能改变整体网络状态。同时，敏感控制枢纽的中心性较低，与其他方法相比，其变化对网络（或细胞）稳定性的影响较小。因此，它们是极佳的候选治疗靶点。
研究意义
03
我们在研究中使用的调控网络是由十种重要的相互作用和信号通路构建的，因此它是一个适合应用网络可控性的泛癌症基因调控网络。除了使用某种癌症的特异性种子基因外，还可以通过删除没有该癌症基因表达数据支持的节点（即基因或蛋白）和链接（即相互作用），将该网络修正为一种癌症的特异性网络。换句话说，我们可以使用基因表达及其相关性作为证据，通过去除在不同条件下检测到的不相容的相互作用来改造网络，使其针对特定癌症。总之，对网络结构可控性的扩展发人深省，有望启发未来的工作。它可以在多个维度上进行扩展，以满足对创新方法分析大量生物数据的迫切需求。我们基于控制中枢的新方法可以直接应用于各种类型的癌症，并可随时扩展到其他复杂疾病，如神经退行性疾病和代谢性疾病。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41416-023-02336-5
注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
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