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手性酮醇，也称为α-羟基酮，该类化合物及其衍生物广泛存在于许多天然产物和药物分子中，作为一类特殊的药用活性优势骨架在药物化学中得到广泛关注；同时也作为一类用途广泛的有机合成中间体，可参与一系列重要的合成转化。因此，如何获得光学纯的手性酮醇一直是合成化学和药物化学家关注的热点。然而，催化不对称方法实现高对映选择性手性酮醇的合成是一个长期存在的科学难题，具有很大的挑战性。因合成上存在的挑战和现有合成方法的缺陷，极大地阻碍了手性酮醇在合成化学、药物化学以及材料领域的应用。因此，开发一种条件温和、原料廉价易得、操作简便、可规模化以及具有普遍适用性的不对称合成策略来构建手性酮醇化合物具有重要科学价值。
近日，南京师范大学陈良安教授课题组开发了一种镍催化的还原偶联策略：以廉价易得的酰氯（或羧酸）作为酰基源，醛作为α-酰氧基溴代物的前体，通过简便的“一锅法”，在室温条件下以较高的产率以及出色的对映选择性获得手性酮醇。该研究不仅为手性酮醇的不对称合成提供了一种简单、实用、直接的方法；而且也丰富了教科书中关于有机金属试剂与羰基化合物的不对称加成反应类型。
首先，作者以苯甲酰氯与α-酰氧基溴代物1a作为模版底物对反应条件进行优化。当以NiCl 2 (dme)作为催化剂，L4为配体，Zn为还原剂，在Dioxane:DMPU = 4:1溶剂中室温下反应，能以68%的产率和95%的ee值得到产物2。同时从脂肪醛1b出发，通过“一锅法”可以以71%的产率和95%的ee值得到产物2（图1）。
图1（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
通过条件筛选获得最优条件之后，作者首先对酰氯的底物进行拓展。在酰氯苯环上连有吸电子（3，4，8，10–12，14，15，18）和供电子（5，6，9，16，17）基团时，都能以较高的产率和出色的ee值得到目标产物。在标准条件下，烷基酰氯也能够很好地兼容，不论二级、三级甚至位阻较大的四级取代烷基酰氯，都能以良好的产率和出色的ee值合成对应的产物（图2）。然后，作者对脂肪醛进行了底物拓展。对于不同链长的脂肪醛（31–36），β-位带有支链的脂肪醛（37，38，45）、较大位阻的α-二级醛（39，40）以及包含多种官能团的脂肪醛（例如醚、酯、硫酯和杂环），均可获得良好的收率和ee值。值得一提的是，该反应展现出优越的化学选择性，对于末端含卤原子的竞争性底物，包括氯、溴甚至是高活性的碘（48–50），都能得到良好的结果（49-61% yield, 87-96 ee）（图3）。
图2（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
图3（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为证明反应的实用性，作者尝试制备规模级合成产物2，得到71%的产率和94%的ee值，对比标准条件（71% yield, 95% ee），产率和ee值几乎不受影响。作者随后直接从廉价易得的羧酸和醛出发，通过“一锅法”也能以43%的产率和95%的ee值得到产物2（图4A）。接着，作者通过多种实用转化反应展现了α-含氧酮化合物的实用价值，将2转化为烯丙基酯（59）、烯丙基醇（60）、单保护的1,2-二醇（61，65）、未保护的1,2-二醇（62）、肟酯（63）、α-羟基酮（64）等（图4B）。过去文献报道需要从昂贵原料、四步合成的生物活性分子（68-70），在该策略下只需两步就可以实现这类分子的合成（图4C）。
图4（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
为了探究该反应的机理，作者进行了一系列机理验证实验。作者在反应体系中加入了4当量的TEMPO，用高分辨质谱检测到了TEMPO捕获到自由基中间体E。在不加酰氯的标准条件下能够以7%的产率得到自偶联产物72，并且加入α-三氟甲基苯乙烯后可以得到自由基捕获的产物74。这两个实验证明了自由基中间体E的存在。而当没有添加镍催化剂时，无法生成74和2。排除了该反应为Zn介导的可能。在15 mol%的Ni(COD) 2 的条件下不添加还原剂Zn，可以获得6%的2。使用提前制备的酰基镍络合物75和底物1a在dioxane:DMPU = 4:1条件下，可以得到47%的2。作者的机理实验证明Zn在该反应的产物生成中是非必要的，这个结果与自由基链机制是一致的。并且该机理实验通过GC和GC-MS证明存在6%的联苯甲酰。作者认为两分子的中间体B发生歧化反应，生成(PhCO) 2 –L4Ni(III)Cl复合物和L4Ni(I)Cl复合物。L4Ni(I)Cl复合物可以作为催化剂与溴代物发生单电子转移，产生自由基中间体E。而(PhCO) 2 –L4Ni(III)Cl复合物发生还原消除得到联苯甲酰。这两个实验结果都证明该反应机理更倾向于自由基链机理。
基于此，作者提出了一种可能的自由基链催化循环过程（图5）。首先，手性双恶唑啉配体配位的Ni(0)配合物A选择性地与酰氯氧化加成得到Ni(II)-酰基配合物B。随后，Ni(II)-酰基配合物B和烷基自由基E通过自由基加成途径生成五配位高价镍(III)配合物C。配合物C经历快速还原消除得到目标产物并产生Ni(I)配合物D。配合物D通过单电子转移来还原二级烷基溴代物形成烷基自由基E的同时，得到Ni(II)BrCl配合物F。最后在Zn的还原下再生Ni(0)配合物A实现催化循环。
图5（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）
总结：南京师范大学陈良安课题组报道了一种镍催化还原偶联策略实现手性酮醇的高对映选择性合成的方法。该方法可以从廉价易得的偶联底物出发，通过简单温和的条件制备手性酮醇。此外，合成的手性化合物具有广泛的转化用途，通过多种实用的化学转化反应，能够以较高的对映选择性合成具有重要药物开发价值的α-羟基酮、1,2-二醇和生物活性分子等。最后作者通过一系列的机理研究，证明该反应是一个自由基链机理。
文章详情：
Nickel-Catalyzed Enantioselective Coupling of Acid Chlorides with α‑Bromobenzoates: An Asymmetric Acyloin Synthesis
Haiting Ji,§ Dengkai Lin,§ Lanzhu Tai, Xinyu Li, Yuxuan Shi, Qiaorong Han,* and Liang-An Chen*
J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.2c10072
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